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Myokine & Muskel-Organ-Crosstalk – Wie Muskelaktivität vielfältige Organfunktion beeinflusst

Julian 5. Juli 2020

Faken über Myokine

Schon vor 50 Jahren wurde ein „exercise factor“ vermutet, der jenseits einer Vermittlung durch das Nervensystem, eine trainingsinduzierte Veränderung in Organsystemen durch die Muskelaktivität selbst erklären sollte.1,2  Im Jahr 2003 führten Pedersen et al. den Begriff „Myokine“3 ein und schlugen vor, dass “Zytokine und andere Peptide, die von Muskelfasern produziert, exprimiert und freigesetzt werden und entweder autokrine, parakrine oder endokrine Wirkungen ausüben, als Myokine klassifiziert werden sollten“.3,4

Das erste Myokin, Interleukin-6 (IL-6), wurde 2000 beschrieben5; mittlerweile sind 650 verschiedene identifiziert7, wobei die genaue biologische Funktion nur bei 5% (!) aller Myokinen bekannt ist.6

Es wurde vorgeschlagen, dass die Gesamtsumme aller trainings-induzierten Faktoren (wie Peptide und Nukleinsäuren), die aus Muskeln und anderen Organen ins Blut abgegeben werden, als “Exerkine” bezeichnet werden sollten8,9. Exerkine können in extrazellulären Vesikeln, den so genannten Exosomen10, freigesetzt werden, die Nukleinsäuren, Peptide, mRNA, microRNA und mitochondriale DNA enthalten können.

Während des Trainings haben Myokine Signalwirkung innerhalb des Muskels und vermitteln einen komplexen Muskel-Organ-Crosstalk (s. die nachfolgenden Folien) mit Gehirn, Fettgewebe, Knochen, Leber, Darm, Bauchspeicheldrüse, Gefäßbett und Haut4,11,12.

Darüber hinaus wurden Myokine mit Anti-Krebs-Wirkung entdeckt.13,14

DIE „MYOKIN-STARS“ IM ÜBERBLICK6

Muskel-Muskel-Crosstalk

 Musclin, LIF, IL-4, IL-6, IL-7 und IL-15 fördern die Muskelhypertrophie. Myostatin hemmt sie dagegen. Abkürzungen: LIF, leukämiehemmender Faktor, IL, Interleukin
Cathepsin B und Irisin durchqueren die Blut-Hirn-Schranke und stimulieren die BDNF-Produktion, was zur Neurogenese des Hippocampus führt. IL-6 stimuliert den Appetit. Abkürzungen: BDNF, brain-derived neurotrophic factor.

Muskel-Fettgewebe-Crosstalk

IL-6 stimuliert die Lipolyse und verringert die viszerale Fettmasse. Irisin, Meteorin-ähnliches und IL-6 spielen eine Rolle bei der „Bräunung“ („Browning“)’ des weißen Fettgewebes. IL-6 und BDNF stimulieren die AMPK-Aktivierung. Abkürzungen: AMPK, AMP-aktivierte Proteinkinase

Muskel-Knochen-Crosstalk

 Decorin, IL-6, IGF-1 und FGF-2 regulieren die Knochenbildung positiv. Die Abkürzungen: FGF-2, Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2; IGF-1, insulinähnlicher Wachstumsfaktor I.

Muskel-Betazellen-Crosstalk

 Angiogenin, Osteoprotegerin und IL-6 besitzen pankreatische Beta-Zell-Schutzwirkungen gegen proinflammatorische Zytokine. IL-6 erhöht die Insulinsekretion durch Induktion der Expression von GLP-1 durch die L-Zellen des Darms.  Abkürzungen: GLP-1, Glucagon-ähnliches Peptid 1.

Muskel-Immun-Entzündungs-Crosstalk

  IL-6 hat entzündungshemmende Wirkungen, da es die TNF-Produktion hemmt und die Produktion von IL-1ra und IL-10 stimuliert. IL-6 stimuliert die Kortisolproduktion und induziert dadurch Neutrozytose und Lymphopenie. Abkürzungen: IL-1ra, IL-1-Rezeptor-Antagonist; TNF, Tumor-Nekrose-Faktor.

DIE „MYOKIN-STARS“ IM ÜBERBLICK

  • Cathepsin B und Irisin durchqueren die Blut-Hirn-Schranke und stimulieren die BDNF-Produktion und die Neurogenese des Hippocampus.
  • IL-6 stimuliert Appetit und Lipolyse und verringert die viszerale Fettmasse. Irisin, Meteorin-ähnliches und IL-6 spielen eine Rolle bei der “Bräunung” des weißen Fettgewebes.
  • IL-15 verbessert die Hautalterung.
  • Decorin, IL-6, IGF-1 und FGF-2 regulieren die Knochenbildung positiv.
  • Myostatin reguliert die Knochenbildung negativ.
  • Musclin, LIF, IL-4, IL-6, IL-7 und IL-15 fördern die Muskelhypertrophie.
  • Myostatin hemmt die Muskelhypertrophie.
  • BDNF und IL-6 sind an der AMPK-vermittelten Fettoxidation beteiligt.
  • IL-6 steigert die insulinstimulierte Glukoseaufnahme und stimuliert die Glukoseabgabe aus der Leber, jedoch nur während des Trainings.
  • IL-6 erhöht die Insulinsekretion, indem es die Expression von GLP-1 durch die L-Zellen des Darms induziert. 
  • IL-6 hat entzündungshemmende Wirkungen, da es die TNF-Produktion hemmt und die Produktion von IL-1ra und IL-10 stimuliert.
  • IL-6 stimuliert die Kortisolproduktion und induziert dadurch Neutrozytose und Lymphopenie. 
  • FSTL-1 verbessert die Endothelfunktion und die Revaskularisierung der ischämischen Blutgefäße.
  • Angiogenin, Osteoprotegerin und IL-6 besitzen pankreatische Beta-Zell-Schutzwirkungen gegen proinflammatorische Zytokine.

Abkürzungen: AMPK, AMP-aktivierte Proteinkinase; BDNF, Brain Derived Neurotrophic Factor; FGF-2, Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2; FGF-21, Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21; FSTL-1, Follistatin-verwandtes Protein 1; GLP-1, Glucagon-ähnliches Peptid 1; IGF-1, Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor I; IL-1ra, IL-1-Rezeptor-Antagonist; LIF, leukämiehemmender Faktor; TGF-?, transformierender Wachstumsfaktor ?; TNF, Tumor-Nekrose-Faktor

Literaturangaben

  1. Kjaer M, Secher NH, Bangsbo J, Perko G, Horn A, Mohr T, Galbo H. Hormonal and metabolic responses to electrically induced cycling during epidural anesthesia in humans. J Appl Physiol. 1996;80(6):2156-62.
  2. Mohr T, Andersen JL, Biering-Sorensen F, Galbo H, Bangsbo J, Wagner A, Kjaer M. Long-term adaptation to electrically induced cycle training in severe spinal cord injured individuals. Spinal Cord. 1997;35(1):1-16.
  3. Pedersen BK, Steensberg A, Fischer C, Keller C, Keller P, Plomgaard P, Febbraio M, Saltin B. Searching for the exercise factor: is IL-6 a candidate? J Muscle Res Cell Motil. 2003;24(2-3):113-9.
  4. Pedersen BK, Febbraio MA. Muscles, exercise and obesity: skeletal muscle as a secretory organ. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(8):457-6
  5. Steensberg A, van HG, Osada T, Sacchetti M, Saltin B, Klarlund PB. Production of interleukin-6 in contracting human skeletal muscles can account for the exercise-induced increase in plasma interleukin-6. J Physiol. 2000;529 Pt 1:237-42
  6. Severinsen MCK, Pedersen BK. Muscle-Organ Crosstalk: The Emerging Roles of Myokines. Endocr Rev. 2020;41(4):bnaa016. doi:10.1210/endrev/bnaa016
  7. Khan SU, Ghafoor S. Myokines: Discovery Challenges and Therapeutic Impediments. J Pak Med Assoc. 2019;69(7):1014-7.
  8. Safdar A, Tarnopolsky MA. Exosomes as Mediators of the Systemic Adaptations to Endurance Exercise. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2018;8(3).
  9. Safdar A, Saleem A, Tarnopolsky MA. The potential of endurance exercise-derived exosomes to treat metabolic diseases. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(9):504-17.
  10. Whitham M, Parker BL, Friedrichsen M, Hingst JR, Hjorth M, Hughes WE, Egan CL, Cron L, Watt KI, Kuchel RP, Jayasooriah N, Estevez E, Petzold T, Suter CM, Gregorevic P, Kiens B, Richter EA, James DE,Wojtaszewski JFP, Febbraio MA. Extracellular Vesicles Provide a Means for Tissue Crosstalk during Exercise. Cell Metab. 2018;27(1):237-51.e4.
  11. Benatti FB, Pedersen BK. Exercise as an anti-inflammatory therapy for rheumatic diseases-myokine regulation. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(2):86-97.
  12. Pedersen BK. Physical activity and muscle-brain crosstalk. Nature Review Endocrinology.2019;15(7):383-92
  13. Hojman P, Gehl J, Christensen JF, Pedersen BK. Molecular Mechanisms Linking Exercise to Cancer Prevention and Treatment. Cell Metab. 2018;27(1):10-21.
  14. Pedersen L, Idorn M, Olofsson GH, Lauenborg B, Nookaew I, Hansen RH, Johannesen HH, Becker JC, Pedersen KS, Dethlefsen C, Nielsen J, Gehl J, Pedersen BK, Straten PT, Hojman P. Voluntary running suppresses tumor growth through epinephrine- and IL-6-dependent NK cell mobilization and redistribution. Cell Metabolism. 2016;23(3):554-62.
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